近日，芝加哥大學(xué)化學(xué)系John T. Wilson杰出講席教授何川榮獲2023年度四面體創(chuàng)新獎（Tetrahedron Prize），以表彰他在有機化學(xué)以及生物有機與醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)。

? 四面體創(chuàng)新獎由《四面體》系列雜志設(shè)立，是有機化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)與藥物化學(xué)領(lǐng)域的重要國際獎項。ACS Chemical Biology 雜志特發(fā)表In Focus文章：Opening New Avenues in Bioorganic Chemistry: Prof. Chuan He Receives the Tetrahedron Prize，介紹何川教授的工作及其對科學(xué)界的影響，文章作者為伊利諾伊大學(xué)香檳分校趙伯譞助理教授和北京大學(xué)陳鵬教授。

何川教授的研究范圍廣泛，涉及化學(xué)生物學(xué)、核酸化學(xué)與生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和基因組學(xué)。近年來，他主要關(guān)注生物體中可逆的RNA和DNA甲基化修飾問題，他的實驗室于2011年發(fā)現(xiàn)了可逆RNA甲基化調(diào)控基因表達(dá)的新機制，還通過發(fā)展新的工具技術(shù)率先研究了哺乳動物基因組中5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）的生物學(xué)相關(guān)機制。作為世界上最負(fù)盛名的有機化學(xué)獎項之一，此次的四面體創(chuàng)新獎表彰了何川教授在多學(xué)科領(lǐng)域交叉研究尤其可逆核酸修飾的調(diào)控方向的突出貢獻(xiàn)，同時也驗證了現(xiàn)代有機化學(xué)的演變及其與生物學(xué)研究的深刻聯(lián)系。何川教授目前還擔(dān)任 ACS Chemical Biology 雜志的主編，在此之前，該雜志的創(chuàng)始主編 Laura L. Kiessling 教授也曾于2017年獲得四面體創(chuàng)新獎。

回顧何川教授的科研歷程，我們不難發(fā)現(xiàn)，這是一個不斷開拓與創(chuàng)新的故事。何川教授1972年出生于中國貴州省，1994年于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲得應(yīng)用化學(xué)學(xué)士學(xué)位。之后，他在生物無機化學(xué)領(lǐng)域的先驅(qū)和創(chuàng)始人，麻省理工學(xué)院 Stephen J. Lippard 教授指導(dǎo)下于2000年獲得化學(xué)博士學(xué)位。在研究生期間，他的主要研究方向是仿生物的化學(xué)研究，通過有機合成開發(fā)了多種新型金屬配體，共計發(fā)表九篇論文。此后，他獲得Damon Runyon博士后獎學(xué)金，前往哈佛大學(xué) Gregory L. Verdine 教授課題組開展博士后研究。在Verdine實驗室，他接受了核酸相關(guān)生物有機化學(xué)的訓(xùn)練，在DNA修復(fù)領(lǐng)域，特別是大腸桿菌DNA修復(fù)蛋白N-Ada及其對甲基磷酸三酯損傷的修復(fù)方面做出了有意義的研究成果。這些早期階段的工作開啟了何川教授的職業(yè)生涯，并使其關(guān)注化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)領(lǐng)域交叉研究的重要問題。

何川教授于2002年在芝加哥大學(xué)開始了獨立的科研生涯，在有機合成方法學(xué)和新型金屬催化劑的開發(fā)，特別是金催化的有機轉(zhuǎn)化方面進行了研究。同時，他繼續(xù)在生物無機化學(xué)，特別是研究和設(shè)計大量金屬離子識別蛋白和DNA修復(fù)蛋白領(lǐng)域進行了深入探索。他的研究后來也擴展到微生物領(lǐng)域，探究人類病原體的抗生素耐藥和毒力調(diào)節(jié)機制，并成功鑒定了金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

盡管這些早期研究都獲得了成功，何川教授仍然在2008年決定進行調(diào)整，追求和挑戰(zhàn)一個全新的科學(xué)方向，即生物大分子動態(tài)化學(xué)修飾類型和功能的多樣性，同時試圖回答重要的科學(xué)問題，即早期胚胎細(xì)胞是如何從一個相同的基因組發(fā)展出豐富多樣的類型。結(jié)合實驗室在有機化學(xué)，核酸生物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)方面的優(yōu)勢，何川教授的大膽選擇最終使他成功開創(chuàng)了表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)即RNA表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域，并在科學(xué)界留下了濃墨重彩的一筆。

? 由于在DNA修復(fù)領(lǐng)域具有豐富的研究經(jīng)驗，何川教授首先專注于破譯DNA上的化學(xué)修飾。他發(fā)表的一系列開創(chuàng)性的工作，特別是DNA甲基化的可逆修飾研究，對癌癥研究及其他領(lǐng)域都產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。此外，實驗室也開發(fā)了一系列基于酶和化學(xué)工具的測序技術(shù)，以解析5-甲基胞嘧啶（5mC）的氧化中間體的精確位置，幫助理解了TET酶如何通過催化5mC的逐步氧化最終產(chǎn)生未修飾的胞嘧啶，從而實現(xiàn)DNA去甲基化的復(fù)雜過程。這些研究不僅揭示了 DNA修飾的動態(tài)和可逆性，為開發(fā)疾?。ɡ绨┌Y）新療法奠定基礎(chǔ)，同時也啟發(fā)了何川教授在RNA的可逆化學(xué)修飾領(lǐng)域的工作，下面我們將對其進行介紹。

RNA擁有170種以上獨特的化學(xué)修飾，這其中N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物中最普遍的mRNA修飾。引人注目的是，盡管它的發(fā)現(xiàn)早至20世紀(jì)70年代，但直至何川教授的開創(chuàng)性研究問世以前，m⁶A的生物學(xué)功能和意義在很大程度上仍迷霧重重?；趯嶒炇覍τ贏lkB家族蛋白去甲基化活性和生物有機化學(xué)方面的專業(yè)知識，何川教授迅速聚焦到與AlkB同源的肥胖相關(guān)蛋白-FTO上，并合成了一組帶有化學(xué)修飾的核苷底物來測試酶活。他們的第一項體外研究發(fā)表于2008年，報道了FTO對單鏈RNA分子的去甲基化催化活性，隨后在2011年，他們又首次報道了FTO胞內(nèi)催化RNA的m⁶A修飾去甲基化活性。這項工作驗證了何川教授在2010年提出的推論，即存在一種基于可逆RNA甲基化修飾的新的基因調(diào)控模式。
此外，何川教授于同年還預(yù)測了“閱讀器”蛋白的存在，其通過結(jié)合特異性RNA修飾以實現(xiàn)生物功能，并強調(diào)了對這些修飾的位置進行測序的重要性。在這些突破性的工作之后，何川實驗室迅速發(fā)表了許多重要的研究以建立完整的m⁶A調(diào)控機制概貌，包括第二個去甲基化酶ALKBH5的鑒定，m⁶A甲基化酶復(fù)合體的核心亞基METLL3和METTL14以及輔助因子如WTAP的組成表征，以及作為m⁶A直接結(jié)合底物從而影響mRNA生命周期等性質(zhì)的YTH家族蛋白的鑒定和功能研究。
在短短的五年時間里，這一系列研究成果奠定了RNA表觀遺傳學(xué)即表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)，到目前為止，有7000多篇已發(fā)表的研究論文描述了m⁶A在多種生命系統(tǒng)中的功能。RNA修飾現(xiàn)在被認(rèn)為在基因調(diào)控中扮演著核心角色，這方面的研究對理解生命過程（包括發(fā)育、免疫反應(yīng)和疾病進展等）具有深遠(yuǎn)的影響。
從何川教授杰出的職業(yè)生涯中，我們可以看到現(xiàn)代有機化學(xué)在過去幾十年里經(jīng)歷了怎樣的范式轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變將繼續(xù)發(fā)展并進一步與現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)相交叉融合，發(fā)展出多種研究領(lǐng)域，例如:
1、化學(xué)生物學(xué)：有機化學(xué)家越來越多地與生命科學(xué)家合作，打破了化學(xué)和生物學(xué)之間的傳統(tǒng)界限。這種跨學(xué)科的方法，被稱為化學(xué)生物學(xué)，其致力于使用化學(xué)工具和原理來回答諸多復(fù)雜的生物學(xué)問題。何川教授的工作通過利用有機化學(xué)概念和方法來揭示生物學(xué)過程的新調(diào)控機制（如表觀遺傳學(xué)和表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)），都很好地證明了這種整合科學(xué)的重要意義。
2、靶向藥物發(fā)現(xiàn)和個體化精準(zhǔn)醫(yī)療：有機化學(xué)與生物學(xué)的結(jié)合加速了藥物和靶向治療的發(fā)展，這種整合可以通過大規(guī)模的小分子文庫的制備，幫助發(fā)現(xiàn)具有新生物或治療特性的藥物分子，或與主要疾病相關(guān)靶點相互作用的小分子，使研究人員能夠更好地了解疾病的分子基礎(chǔ)，并通過化學(xué)遺傳學(xué)設(shè)計精確的干預(yù)措施。此外，通過了解個體獨特的遺傳和表觀遺傳特征，可以設(shè)計量身定制的療法，以最大限度地提高治療效果和減少副作用。
3、化學(xué)合成的創(chuàng)新：有機化學(xué)和生物學(xué)之間的協(xié)同作用也激發(fā)了化學(xué)合成技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新。從天然產(chǎn)物的仿生合成到生物催化劑的發(fā)展，研究人員正在開發(fā)新的化學(xué)反應(yīng)和方法，能夠精確地創(chuàng)造復(fù)雜的分子。有機化學(xué)的創(chuàng)新進而推動了催化、合成、分析技術(shù)和自動化方面的研究進步，對藥物發(fā)現(xiàn)和材料科學(xué)等領(lǐng)域做出了重大貢獻(xiàn)。
何川教授從一個對科學(xué)充滿好奇的青年成長為享譽全球的科學(xué)家，他的學(xué)術(shù)歷程體現(xiàn)了對科學(xué)探索不懈努力和追求卓越的過程。他在表觀遺傳學(xué)和表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)方面的開創(chuàng)性工作，徹底改變了我們對RNA化學(xué)修飾的理解，為基礎(chǔ)生物學(xué)和疾病治療提供了新的可能性，也為他贏得了多項著名獎項，包括沃爾夫獎，保羅·馬克斯獎，F(xiàn)alling Walls生命科學(xué)突破獎，以及本次的四面體獎。這些獎項是對何川教授科學(xué)創(chuàng)新貢獻(xiàn)的肯定，也凸顯了有機化學(xué)在推進生物學(xué)研究、藥物發(fā)現(xiàn)以及在分子水平上理解生命進程的關(guān)鍵作用。何川教授對于交叉領(lǐng)域的不懈探索也將激勵新一代的年輕科學(xué)家對于前沿跨學(xué)科研究的孜孜追求。