膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見和最致命的成人原發(fā)性腦腫瘤，5年生存率僅為10%左右。其對(duì)治療具有明顯的耐藥性，目前的標(biāo)準(zhǔn)療法只能對(duì)GBM患者提供適度緩解，會(huì)在手術(shù)和放化療后快速?gòu)?fù)發(fā)。而復(fù)發(fā)性GBM（rGBM）患者的生存期不足10個(gè)月 。

除了手術(shù)和放化療，傳統(tǒng)免疫療法也對(duì)復(fù)發(fā)性GBM（rGBM）無(wú)效，這被認(rèn)為是由于高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）導(dǎo)致浸潤(rùn)性抗腫瘤淋巴細(xì)胞的缺乏。對(duì)于rGBM和其他幾種高度免疫抑制的實(shí)體癌，需要找到治療方法，將其抑制性腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為更適合免疫治療和免疫激活的腫瘤微環(huán)境。

溶瘤病毒（Oncolytic?Viruses，OVs）是一種有前途的實(shí)體瘤治療方法。注射到腫瘤內(nèi)后，溶瘤病毒能夠選擇性以癌細(xì)胞為目標(biāo)，而不影響正常細(xì)胞，通過在癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞裂解。此外，溶瘤病毒還能進(jìn)一步刺激免疫系統(tǒng)，因此可以與其他癌癥免疫療法結(jié)合使用，例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。目前，共有4款溶瘤病毒療法獲批上市，通過腫瘤內(nèi)注射治療黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)瘤等多種癌癥。

然而，溶瘤病毒治療復(fù)發(fā)性GBM（rGBM）一直缺乏足夠的數(shù)量以進(jìn)行與治療結(jié)果相關(guān)的免疫學(xué)特征分析。

2023年10月18日，哈佛醫(yī)學(xué)院布列根和婦女醫(yī)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?上發(fā)表了題為：Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma?的研究論文。

該研究設(shè)計(jì)了一種新的溶瘤病毒療法，可以感染癌細(xì)胞并刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)這種新型基因療法在高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中的安全性和初步療效，顯著延長(zhǎng)了存在HSV1抗體的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者亞組的生存期。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）具有侵襲性作用，部分原因是腫瘤周圍的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，通過阻止免疫系統(tǒng)進(jìn)入和攻擊腫瘤，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種新的溶瘤病毒療法，并進(jìn)行了臨床前實(shí)驗(yàn)，然后授權(quán)給了Candel Therapeutics，該公司將這一溶瘤病毒療法命名為CAN-3110，并進(jìn)行了這項(xiàng)臨床1期、first-in-human的臨床試驗(yàn)。

這一溶瘤病毒療法使用的是溶瘤單純皰疹病毒（oHSV），這種病毒與已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的溶瘤療法中的病毒類型相同。但不同的是，該療法中使用的溶瘤病毒包括ICP34.5基因，該基因通常被排除在臨床oHSV之外，因?yàn)樗幋a的神經(jīng)毒性因子會(huì)引起人類疾病。

而在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，ICP34.5可能是出發(fā)攻擊腫瘤的強(qiáng)大的促炎反應(yīng)所必需的。因此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì) 一種含有ICP34.5基因的oHSV1，使用巢蛋白啟動(dòng)子（nestin promoter）啟動(dòng)其表達(dá)， 該啟動(dòng)子在GBM和其他侵襲性腫瘤中過表達(dá)，但在成粘人大腦或健康分化組織中不表達(dá)，因此，該溶瘤病毒攜帶的ICP34.5不會(huì)攻擊健康大腦細(xì)胞。

? ?總體而言，該臨床試驗(yàn)證明了CAN-3110療法在41例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中的安全性，其中包括32例復(fù)發(fā)性GBM（rGBM）患者。最嚴(yán)重的不良事件是兩名參與者的癲癇發(fā)作。值得注意的是，先前存在HSV1病毒抗體的GBM患者（66%的患者）的中位總生存期為14.2個(gè)月。在已存在抗體的患者中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了與免疫激活相關(guān)的腫瘤微環(huán)境的幾種變化標(biāo)記。

? ?研究團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，HSV1抗體的存在導(dǎo)致了身體對(duì)病毒的快速免疫反應(yīng)，這給腫瘤帶來(lái)了更多的免疫細(xì)胞，并增加了腫瘤微環(huán)境中的炎癥水平。在CAN-3110治療后，研究團(tuán)隊(duì)還觀察到T細(xì)胞庫(kù)多樣性的增加，這表明病毒誘導(dǎo)了廣泛的免疫反應(yīng)，可能是通過消除腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致了癌癥抗原的釋放。治療后的這些免疫變化也被證明與患者生存率的提高有關(guān)。

展望未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃完成前瞻性研究，以進(jìn)一步調(diào)查溶瘤病毒在有和沒有HSV1抗體的患者中的有效性。在證明了一次病毒注射的安全性之后，他們正著手在四個(gè)月內(nèi)測(cè)試多達(dá)六次注射的安全性和有效性，這就像多輪疫苗接種一樣，可能會(huì)增加治療的有效性。

? 該研究的領(lǐng)導(dǎo)者 E. Antonio Chiocca 教授表示，幾乎沒有針對(duì)GBM的免疫療法能夠增加對(duì)這些腫瘤的免疫浸潤(rùn)，而這項(xiàng)臨床研究中的溶瘤病毒引發(fā)了引發(fā)了非?；钴S的免疫反應(yīng)，伴隨著腫瘤殺傷性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，在GBM中很難做到這一點(diǎn)，所以這項(xiàng)研究令人興奮，給了我們推進(jìn)下一步的希望。